Come ottenere un vantaggio nel mercato globale da 100 miliardi di dollari delle terapie per la perdita di peso a base di GLP-1? Affrontare i loro effetti collaterali indesiderati.

Ormai la maggior parte delle persone ha sentito parlare, se non addirittura utilizzato, una terapia a base di GLP-1 per perdere peso, con l’obiettivo di condurre una vita più sana e, si spera, più felice.

L’impatto di questi farmaci va ben oltre la bilancia. Oltre ad aiutare a perdere i chili di troppo, è stato dimostrato che i GLP-1 migliorano la salute cardiovascolare, rallentano i danni delle malattie renali e aiutano coloro che soffrono di apnee notturne a riposare meglio. Dato che l’elenco dei potenziali disturbi target continua a crescere, tra questi l’insufficienza cardiaca e la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (Mash), il mercato globale delle terapie GLP-1 sembra destinato a superare i 100 miliardi di dollari.

Ma la festa comincia a essere troppo affollata. Ai pionieri del GLP-1, come Eli Lilly e Novo Nordisk, potrebbero aggiungersi i nuovi attori Amgen, Altimmune, Pfizer, Viking, Roche e la società privata Boehringer Ingelheim, che hanno agenti a base di GLP-1 in fase di sperimentazione clinica.

Come districarsi tra questa folla? Vediamo tre strategie potenzialmente praticabili:

In primo luogo, riteniamo che il mercato sia sufficientemente ampio per sostenere un terzo operatore GLP-1 con tre caratteristiche chiave: efficacia pari a quella degli agenti precedenti, sicurezza solida senza nuovi eventi avversi e, soprattutto, capacità di produzione. A nostro avviso, l’agente di Amgen, MariTide, corrisponde a questo profilo.

In secondo luogo, vediamo un potenziale significativo nelle società che mirano a risolvere gli effetti collaterali dei GLP-1 che potrebbero avere implicazioni a lungo termine per la salute. Un effetto collaterale notevole dei GLP-1 è la sarcopenia, o perdita di massa muscolare, soprattutto nei pazienti anziani. Per questo motivo stiamo monitorando attentamente le società con programmi che trattano la perdita di massa muscolare. In particolare, riteniamo che gli agenti di Regeneron, progettati in modo intelligente -trevogrumab e garetosmab – abbiano il potenziale per arginare la diminuzione della massa muscolare magra con limitati effetti indesiderati e quindi una sicurezza accettabile. Sebbene anche Eli Lilly abbia un agente in fase di sviluppo, chiamato bimagrumab, riteniamo che gli agenti di Regeneron possano rivelarsi più sicuri e più ampiamente tollerabili.

Da ultimo, vediamo opportunità potenzialmente interessanti tra le società nell’ambito life science e produttrici di strumenti che forniscono le case farmaceutiche. Per esempio, Danaher, Thermo Fisher Scientific e Avantor vendono gli strumenti e i materiali di consumo necessari per la produzione di terapie a base di GLP-1. Inoltre, società come McKesson e Cencora non solo distribuiscono questi agenti alle farmacie, ma dispongono anche di servizi di autorizzazione preventiva solitamente necessari per il rimborso assicurativo dei GLP-1.

Certo, il partito dei GLP-1 si sta affollando. Ma riteniamo che vi sia ancora molto spazio di manovra.

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I dati numerici, senza un contesto adeguato, possono essere fuorvianti. Nel 2022, l’indice MSCI World Health Care ha registrato un rendimento del -5,0% in dollari. Un anno dopo, lo stesso indice ha registrato un rendimento del 4,3%, in apparenza un miglioramento significativo. Tuttavia, in realtà, i titoli del settore sanitario hanno registrato l’anno peggiore degli ultimi due decenni e il mercato azionario globale è salito del 24,2%, superando questo settore di circa il 20%.

Un altro aspetto è stato l’Inflation Reduction Act (IRA) del 2022, che consente a Medicare – un programma di assicurazione sanitaria statunitense per le persone di età superiore ai 65 anni – di negoziare i prezzi dei farmaci direttamente con le aziende biofarmaceutiche.

La spesa di Medicare raggiungerà 944,3 miliardi di dollari nel 2022[1]. Ma anche se i prezzi negoziati entreranno in vigore solo nel 2026, riteniamo che ciò potrebbe potenzialmente innescare una rivalutazione. In passato, le aziende del settore sanitario dovevano generalmente ripristinare i ricavi ogni 15 anni a causa della perdita di brevetti. Ma le trattative sui prezzi legate all’IRA potrebbero ridurre il ciclo a nove-tredici anni.

Cronica o acuta?

30 anni fa, la decodifica di un genoma costava circa 1 miliardo di dollari e richiedeva più di un mese. Se andiamo avanti di qualche decennio, i progressi nell’analisi dei dati e nella tecnologia di sequenziamento dei geni consentono di fare lo stesso quasi istantaneamente a un costo inferiore a 100 dollari[2]. Se aggiungiamo all’equazione l’intelligenza artificiale (AI), c’è sicuramente la speranza che le aziende sanitarie possano presto sviluppare trattamenti per alcune delle malattie più diffuse al mondo, tra cui:

•        Cancro

Essendo la seconda causa di morte a livello globale[3], molte aziende sanitarie stanno dedicando risorse significative per affrontare le numerose forme di cancro note al genere umano. L’azienda farmaceutica britannica AstraZeneca, ad esempio, nell’ultimo decennio ha subito una profonda trasformazione per passare dalle cure primarie all’oncologia, un mercato che si prevede raggiungerà i 556 miliardi di dollari nel 2030 dai 305 miliardi di dollari del 2022[4]. L’azienda dispone di una serie di piattaforme tecnologiche innovative che possono essere utilizzate in diversi stadi della malattia, tipologie di terapia e modalità d’intervento.

•        Disturbi cognitivi

Il morbo di Alzheimer è la forma più comune di demenza e rappresenta circa il 60-70% dei casi a livello globale[5]. Nel maggio 2023, la statunitense Eli Lilly ha pubblicato i risultati di uno studio di fase 3 sul suo farmaco Donanemab, che ha dimostrato un rallentamento del declino cognitivo clinico del 35% rispetto al placebo. Sebbene l’azienda riconosca l’esistenza di una serie di rischi ed effetti collaterali associati all’uso del farmaco, i risultati sono stati incoraggianti.

•        Obesità

Il peso delle malattie metaboliche croniche sui sistemi sanitari pubblici a livello globale è enorme. Si prevede che più della metà della popolazione mondiale sarà affetta da obesità entro il 2035 e il costo totale del trattamento delle malattie correlate all’obesità sarà stimato in 4.000 miliardi di dollari all’anno[6].

Tuttavia, la recente introduzione dei farmaci GLP-1 di Eli Lilly e Novo Nordisk ha dimostrato di indurre una perdita di peso di circa il 15-20%[7]. Attualmente questi farmaci vengono somministrati sotto forma di iniezioni, ma sono in fase di sviluppo trattamenti orali più facili da usare, che potrebbero ampliare i mercati finali. Nel frattempo, gli scienziati stanno anche testando l’efficacia del GLP-1 nell’affrontare le malattie epatiche, renali e cardiovascolari. In caso di successo, ciò potrebbe avere effetti di vasta portata sul sistema sanitario globale.

[1] Fonte: Centri statunitensi per i servizi Medicare & Medicaid Services

2 Dati a fine 2022. Fonte: National Human Genome Research Institute

3 Dati a fine 2020. Fonte: Organizzazione Mondiale della Sanità

4 Fonte: Ricerca di mercato Vantage

5 Dati al 15 marzo 2023. Fonte: Organizzazione Mondiale della Sanità

6 Dati a marzo 2023. Fonte: Atlante mondiale dell’obesità

7 Dati al 22 maggio 2023. Fonti: Eli Lilly e Novo Nordisk

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I nuovi farmaci per il diabete e l’obesità si dimostrano promettenti per pazienti e investitori. I profondi progressi in una classe di farmaci che si sono rivelati efficaci nel trattamento delle epidemie gemelle del diabete e dell’obesità rappresentano un’età dell’oro dell’innovazione sanitaria.

L’impatto sul miglioramento dei risultati sanitari sarà probabilmente significativo nei prossimi anni, man mano che saranno disponibili più terapie.

Anche le implicazioni sugli investimenti sono enormi. Alcuni sviluppatori di farmaci sono in grado di aumentare significativamente i loro utili da questi nuovi medicinali, chiamati agonisti del recettore GLP-1. Allo stesso tempo, prevediamo impatti a valle su tutti i segmenti dell’assistenza sanitaria, tra cui la biotecnologia, i prodotti farmaceutici, i dispositivi medici e l’assicurazione sanitaria.

Questi nuovi farmaci possono ridurre significativamente il consumo di cibo nei paesi sviluppati e consentirne la ridistribuzione a quelli più poveri, riducendo le emissioni di carbonio e permettendo così di raggiungere importanti obiettivi ambientali, sociali e di governance (ESG) per gli investitori.

L’impatto dei nuovi farmaci

Che impatto potrebbero avere questi nuovi farmaci? Per fare un esempio, circa 40 milioni di persone negli Stati Uniti convivono con il diabete e le sue conseguenze, come malattie cardiache, perdita della vista e malattie renali. Più di 100 milioni di americani lottano contro l’obesità. Date le tendenze attuali, si prevede che la maggior parte dei bambini negli Stati Uniti diventerà obesa in età adulta, mettendo a rischio l’aumento della spesa sanitaria e la riduzione della durata della vita.

I trattamenti consolidati per il diabete e l’obesità hanno avuto effetti collaterali negativi e hanno richiesto uno sforzo e un monitoraggio significativi da parte del paziente. I progressi negli agonisti del GLP-1 rappresentano uno spartiacque sia nella nostra comprensione dell’obesità che nel suo trattamento.

Questi farmaci esistono da oltre un decennio, ma versioni più potenti e di lunga durata (vendute con i marchi Ozempic e Wegovy) sono arrivate sul mercato solo negli ultimi anni. Due versioni ancora più recenti (Mounjaro e Zepbound) incorporano anche l’azione del polipeptide inibitorio gastrico.

Non sorprende che le principali case farmaceutiche stiano investendo molto nello sviluppo degli agonisti del GLP-1 e di altri nuovi farmaci antiobesità. A questo punto, i due con farmaci già sul mercato – Novo Nordisk ed Eli Lilly – hanno un vantaggio significativo e stiamo monitorando da vicino gli sforzi dei concorrenti per recuperare terreno.

La domanda sta superando l’offerta

Data la loro solida efficacia nel trattamento sia del diabete che dell’obesità, i medici sono lieti di poter prescrivere farmaci anti GLP-1. Eppure, oggi negli Usa li utilizza meno di 1 milione dei circa 100 milioni di persone non diabetiche, che convivono con l’obesità e che potrebbero trarne beneficio.

La disponibilità nelle farmacie è il principale limite, poiché la capacità produttiva di farmaci più efficaci non riesce a tenere il passo con la domanda dei pazienti. La capacità è in costante aumento. Ma i nuovi impianti per la produzione di antagonisti del GLP-1 iniettabili costano miliardi di dollari e possono richiedere dai tre ai quattro anni per essere costruiti.

Gli antagonisti del GLP-1 sotto forma di pillola rappresenteranno probabilmente un punto di svolta, il cui rilascio, previsto entro il 2026, potrebbe sbloccare un’opportunità di mercato significativamente più ampia. La produzione di una pillola in grandi volumi è più economica e più semplice rispetto alla produzione di sostanze iniettabili pre-riempite sterili.

I risparmi sui costi, a loro volta, possono essere trasferiti a chi paga e ai pazienti, il che può anche contribuire a migliorarne l’accesso. Oltre a risparmiare sui costi di produzione, le pillole possono essere più semplici da prescrivere rispetto ai medicinali iniettabili per i medici di base, poiché sono più facili da comprendere e somministrare per i pazienti. Il che li rende l’unico modo per raggiungere la comunità svantaggiata: 100 milioni di persone, solo negli Stati Uniti, che potrebbe trarre beneficio dal loro utilizzo.

L’impatto su altre aziende e industrie

Al di là dei prodotti farmaceutici, una maggiore penetrazione degli antagonisti del GLP-1 potrebbe avere implicazioni di mercato per altri segmenti dell’assistenza sanitaria, in particolare una volta che i prezzi diminuiranno con la disponibilità di prodotti orali. Man mano che i risparmi a valle sugli altri costi sanitari associati al diabete e all’obesità inizieranno a materializzarsi, i governi e le compagnie assicurative private ​​avranno maggiori incentivi per ampliare la copertura.

Una prescrizione di antagonisti del GLP-1 potrebbe far risparmiare agli assicuratori altri costi sanitari, come trattamenti per l’ipertensione, il colesterolo alto, l’insufficienza cardiaca, l’apnea notturna e la dialisi renale, per non parlare di altri costi significativi come ictus o insufficienza epatica. 

Anche gli effetti di secondo e terzo ordine degli antagonisti del GLP-1 costituiranno considerazioni importanti per gli investitori. Alcune aziende stanno già iniziando a registrare un impatto, poiché i pazienti diabetici continuano a passare da altri farmaci a farmaci anti GLP-1 più recenti. E sempre più persone obese iniziano la terapia. Diverse aziende hanno già notato una riduzione della domanda di chirurgia bariatrica.

Inoltre, l’impatto si sta estendendo oltre l’assistenza sanitaria. Le aziende di fast food stanno valutando il potenziale impatto sulla domanda, così come i produttori di snack: gli antagonisti del GLP-1 non solo riducono l’assunzione di cibo, ma possono anche influenzare uno spostamento verso scelte più salutari. Anche le aziende produttrici di alcolici potrebbero essere vulnerabili ad abitudini più attente alla salute tra i consumatori. Guardando più avanti, una popolazione globale più sana che consuma meno calorie e vive più a lungo avrà un impatto su tutta l’economia globale.

È probabile che i lavoratori siano più produttivi poiché si prendono meno periodi di malattia.  Ma una popolazione che vive più a lungo potrebbe anche richiedere più assistenza agli anziani e mettere a dura prova i sistemi pensionistici.

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Al giorno d’oggi ci sono quattro errate percezioni comuni sull’investimento quality growth in tutto il mondo, anche se questo stile e la performance dei titoli sono migliorati dalla capacità di identificare precocemente le società di crescita di qualità e di cercare in aree in cui pochi stanno andando.

Una percezione comune è che le grandi aziende farmaceutiche abbiano un profilo di crescita scarso e i loro risultati siano troppo imprevedibili. Molti investitori growth non guardano nemmeno in questo spazio, ed è vero che recentemente, negli ultimi 8 anni, la crescita degli utili dell’MSCI ACWI Pharma Index è stata poco brillante. Tuttavia, una grande azienda farmaceutica statunitense, Eli Lilly, ha una performance di 3 anni al top.

Il settore ha alcune qualità strutturali che possono essere apprezzate: un forte vantaggio di first mover, una scala che include una grande forza di vendita difficile da replicare, una bassa ciclicità che porta diversificazione ai portafogli e, ultimo ma non meno importante, rendimenti elevati. Si tratta di essere selettivi per identificare le grandi aziende farmaceutiche che generano una crescita dell’EPS attraverso una forte innovazione, come Eli Lilly negli Stati Uniti o Roche in Europa.

Una cosa di cui essere consapevoli per investire nel settore farmaceutico è il patent cliff, che si verifica quando più farmaci con forti vendite stanno uscendo dal brevetto allo stesso tempo e l’azienda non riesce a introdurre nuovi prodotti in quel preciso momento. Ma se i patent cliff sono un rischio, sono anche un’opportunità per investire nel momento in cui gli utili sono depressi, e anche gli investitori.

Per Eli Lilly, questo fenomeno ha avuto luogo tra il 2010 e il 2014. Dal 2016, l’azienda ha macinato un enorme 18% di crescita annuale dell’EPS. E crediamo che altro debba ancora venire: hanno una pipeline eccitante di nuovi farmaci per diabete, cancro e potenzialmente il morbo di Alzheimer.

Un’altra percezione errata riguarda la qualità della governance e della disclosure delle società giapponesi o A share.

Questi aspetti della sfera ESG sono molto importanti, li prendiamo molto sul serio e crediamo che se si cerca, si possono trovare aziende giapponesi o A share con una buona governance/disclosure o una forte volontà di migliorare. Le barriere culturali e linguistiche sono chiaramente fattori che scoraggiano gli investitori occidentali ad attingere a questi mercati. È fondamentale avere team d’investimento esperti che parlano la lingua, condividono la cultura e sono meglio posizionati per costruire relazioni di fiducia a lungo termine con le aziende locali. Avere questo piede sul terreno è fondamentale per superare le barriere culturali o linguistiche con queste aziende locali.

La società A-Share Inner Mongolia Yily e la giapponese Hoya sono due aziende che rappresentano un buon esempio. Yili è il leader cinese nei prodotti lattiero-caseari con una quota di mercato del 30%, ha un forte profilo di crescita con vendite in doppia cifra e da anni anni dialoghiamo con loro, anche sulle considerazioni ESG. Abbiamo portato avanti diverse attività di engagement con loro su questioni importanti come la disclosure, la remunerazione degli amministratori o la governance e, in cambio, loro ci consultano regolarmente. Hanno ottenuto forti miglioramenti negli ultimi anni e siamo incoraggiati dalla loro volontà di migliorare.

HOYA è leader nei prodotti di vetro come le lenti per occhiali o le fotomaschere (gli stampi usati nella produzione di chip), avendo il 70% di quota globale di fotomaschere grezze. La nostra relazione con l’azienda è in corso da oltre dieci anni e c’è un dialogo aperto, e recentemente hanno rafforzato la disclosure sulle emissioni di carbonio. Come parte dell’iniziativa, è stato formato un comitato ESG per migliorare questo e molti altri punti della governance interna e della comunicazione esterna.

La vendita al dettaglio è un’altra area in cui pochissimi investitori stanno andando perché le barriere all’entrata sono percepite come troppo basse e non durature.

È davvero uno spazio difficile in cui investire perché la concorrenza è intensa, ma ancora una volta se si guarda bene ci si può imbattere in eccezioni con un vantaggio competitivo molto forte. Costco è una di queste. Dalla sua fondazione negli anni ’80, Costco ha sempre mantenuto la stessa strategia generando un bell’effetto volano.

Costco offre ai membri del suo programma fedeltà alcuni marchi a un prezzo molto migliore della concorrenza e prodotti a marchio privato di altissima qualità. Questo crea un circolo virtuoso in cui la community degli affiliati continua a crescere, spendendo di più, aumentando il fatturato e aumentando il potere contrattuale che Costco ha con i fornitori; ha l’abitudine incessante di trasmettere il proprio potere di negoziazione e l’efficienza sui membri del programma fedeltà. Negli ultimi 15 anni, i membri sono cresciuti del 7% all’anno, il numero di punti vendita del 3,8% all’anno e l’EPS del 9,4% all’anno. E il 70% dei profitti operativi proviene dall’affiliazione, creando molta visibilità.

Le percezioni errate possono anche essere dovute all’ancoraggio al passato, come nel caso dei videogiochi

In precedenza, i videogiochi venivano venduti in scatola. Gli sviluppatori spendevano milioni per sviluppare giochi e, una volta lanciata la nuova proposta, l’unica cosa che potevano fare era pregare per il successo.

Oggi, i giochi vengono scaricati direttamente dagli utenti. Questo innanzitutto taglia la commissione dell’intermediario e migliora i margini degli sviluppatori, ma soprattutto crea una connessione diretta tra sviluppatori e gamer. Lo sviluppatore francese Ubisoft usa le heatmap, come fanno molti player di settore, per mostrare le aree del gioco dove gli utenti sono più attivi.

Quando un’area della mappa viene illuminata, gli sviluppatori possono quindi controllare in tempo reale quale parte del gioco ha successo e quale no. Il modello di business si sta anche evolvendo con più microtransazioni, per esempio l’acquisto di un oggetto virtuale come una nuova arma o un nuovo vestito per qualche dollaro in più, o estensioni del gioco, creando flussi di entrate più visibili.

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Nelle ultime settimane il biotech ha gli esiti di tre eventi molto attesi, tutti e tre positivi: la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato Aduhelm per l’uso nell’Alzheimer tramite il percorso di approvazione accelerato e gli studi clinici di Vertex e Sage Therapeutics Fase II AATD e WATERFALL, rispettivamente, hanno incontrato il loro end-point clinico.

Queste sembrano essere tutte buone notizie. Tuttavia, gli investitori non la pensano sempre così, e i movimenti di prezzo delle azioni su ciascuno degli annunci lo hanno evidenziato. Con lo sviluppo di un farmaco, è essenziale guardare oltre i titoli dei giornali e pensare al processo come un percorso dalla ricerca all’uso clinico.

Ci sono più fermate lungo il percorso dalla ricerca allo sviluppo fino al lancio clinico, e il modo in cui un’azienda muove un farmaco lungo il percorso attraverso questi step è importante per gli investitori.

A volte, però, gli investitori possono fissarsi su certi dettagli che potrebbero non essere così importanti per i regolatori o i clinici, e quando si investe in questo spazio è necessario essere in grado di separare la volatilità e lo slancio dai fondamentali.

Agli investitori piacciono i farmaci che si muovono senza intoppi lungo il percorso di sviluppo, superando i vari step, e ostacoli, senza lasciare domande aperte.

Ma che dire di Biogen e Aduhelm? Non ci sono forse un certo numero di controversie, domande e dubbi persistenti sull’assorbimento clinico? Non abbiamo visto tutti i principali giornali pubblicare previsioni di catastrofi e lettere del governo che chiedono udienze, eppure il prezzo delle azioni è ancora alto?

Biogen ha un grande vantaggio che Sage non ha, ovvero l’approvazione normativa. Ha superato questo importante checkpoint; ha progredito significativamente lungo il percorso di sviluppo e ora le questioni aperte ruotano solo intorno all’assorbimento clinico.

Biogen ha visto un prezzo delle azioni alle stelle in mezzo a livelli storici di controversie e preoccupazioni riguardo al possibile impatto dell’approvazione di un farmaco. Vertex ha una lettura positiva e decide di accantonare un farmaco e continuare con altri candidati, con una modesta correzione del prezzo.

Sage ha una lettura positiva che dovrebbe portare a un deposito normativo e il titolo crolla. Tre titoli positivi con tre esiti molto diversi, sia dal punto di vista del prezzo delle azioni che del percorso di sviluppo. Lo sviluppo di farmaci e l’investimento in biotecnologie e sanità è complesso e la strada verso un farmaco approvato non è mai chiara al 100%.

È essenziale capire questo se si investe sulla base dei fondamentali dell’azienda e del valore percepito di un lancio commerciale, o ci si troverà presi dalla fretta della marea mentre il sentiment fa oscillare i prezzi delle azioni nel breve termine.

Manteniamo la nostra strategia e le nostre posizioni di convinzione di fronte alla volatilità a breve termine perché abbiamo una profonda comprensione dei fondamentali della selezione dei titoli. I titoli delle notizie possono sembrare appariscenti, ma certamente non sono qualcosa su cui basiamo le nostre decisioni d’investimento.

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